| 1.
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兼子, 直
概要:
平成7年度～平成8年度科学研究費補助金(基盤研究(A)(1))研究成果報告書 ; 課題番号:07307013<br />本文ははしがき・研究発表等のみ，p.11-212の雑誌別刷は未掲載
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| 2.
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論文
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兼子, 直
概要:
平成7年度科学研究費補助金(一般研究B)研究成果報告書 ; 課題番号:05454309<br />本文ははしがき・研究発表等のみ，p.13-364の別刷は未掲載
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| 3.
論文 |
論文
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兼子, 直
概要:
平成9年度～平成11年度科学研究費補助金(基盤研究(B)(1))研究成果報告書 ; 課題番号:09470206<br />本文ははしがき・研究発表等のみ，p.29-371の別刷は未掲載
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| 4.
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兼子, 直
概要:
平成12年度～平成14年度科学研究費補助金(基盤研究(A)(1))研究成果報告書 ; 課題番号:12307019<br />本文ははしがき・研究発表等のみ，p.29-623の別刷は未掲載
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| 5.
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兼子, 直
概要:
第8回国際抗てんかん連盟｢遺伝･妊娠･その子ども｣委員(平成2年7月10日～7月16日, ロサンゼルス)
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| 6.
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佐藤, 泰治 ; 矢部, 博興 ; 篠崎, 直子 ; 晝間, 臣治 ; 須藤, 武行 ; 梨田, 忠良 ; 兼子, 直
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| 7.
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兼子, 直
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| 8.
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朱, 剛 ; 岡田, 元宏 ; 吉田, 淑子 ; 若林, 孝一 ; 兼子, 直
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| 9.
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岡田, 元宏 ; 吉田, 淑子 ; 朱, 剛 ; 上野, 伸哉 ; 兼子, 直
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| 10.
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兼子, 直 ; 和田, 一丸 ; 千葉, 丈司 ; 村中, 秀樹
概要:
てんかんの原因遺伝子解明を目標に,1993年｢てんかん･熱性けいれん遺伝(千)解析に関する共同研究グループ｣が設立され,家系収集とサンプリングおよび連鎖解析が進行している｡家系調査の対象は,特発性てんかんbenignadultfamilia
…
lmyoclonicepilepsy,severemyoclonicepilepsyininfancy,benigninfantilefamilialconvulsions,熱性けいれんである｡特に,特発性てんかんのうち,childhoodabsenceepilepsy,epi･lepsywithgeneralizedtonic-clonicseizures,benignchildhoodepilepsywithcen･trotemporalspikeについては,発端者の親子よりも同胞にてんかん罷患者が多く,そのてんかん類型は発端者と同じである傾向が大きいことが明瞭であった｡熱性けいれんの家系は22,benignadultfamilialmy∝lonicepilepsy(BAFME)の家系は17収集されている｡BAFMEの連鎖解析により,現時点でその原因遺伝子は,6p,8p,12p,21qには存在しないことが判明した.<br />てんかん･熱性けいれん遺伝(子)解析に関する共同研究グループ 兼子直ほか37名
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| 11.
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兼子, 直
概要:
国際交流助成受領報告（派遣）;場所：シドニー 期間：平成7年9月5日～7日
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岡田, 元宏 ; 河田, 祐子 ; 桐生, 一宏 ; 和田, 一丸 ; 水野, 和久 ; 田崎, 博一 ; 兼子, 直
概要:
抗てんかん薬carbamazepine(CBZ),zonisamide(ZNS)の抗てんかん作用発現機序解明を目的に,In vivo microdialysis electrode biosensorを用いた細胞外glutamate(GLU
…
)濃度のreal time monitoringによる,Ca²⁺およびK⁺依存性GLU遊離に対するCBZ,ZNS両剤の効果を比較検討した｡細胞外GLU濃度は細胞外Ca²⁺濃度の変化(0～3.4mM)に影響されなかったが,細胞外K⁺濃度の増加(100mM)により,一過性初期増加,ついで多相性間歇的増加相が生じた｡CBZ(100/`M)そしてZNS(1mM)潅流投与は,この一過性初期増加,多相性間歇的増加相を抑制した｡特にCBZは多相性間歇的増加相の抑制効果がZNSよりも強く,逆にZNSは一過性初期増加抑制効果がCBZよりも強力であった｡このK⁺依存性GLU遊離に対する,CBZ,ZNSの抑制効果がCBZ,ZNS両剤の抗てんかん作用発現機序に関与する可能性が示唆される。
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| 13.
論文 |
論文
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兼子, 直 ; 和田, 一丸
概要:
てんかん･熱性けいれん遺伝(子)解析に関する共同研究グループ 兼子直ほか41名
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若林, 孝一 ; 森, 文秋 ; 岡田, 元宏 ; 兼子, 直
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岩佐, 博人 ; 中津, 史 ; 笠置, 泰史 ; 岡田, 元宏 ; 峯, 清一郎 ; 金井, 数明 ; 大野, 博司 ; 兼子, 直
概要:
:アダプター複合体(AP)はシナプス小胞の生合成を担う機能蚤白質であるが,そのサブタイプのひとつであるAP･3Bは神経系に特異的な分布を示す｡てんかんの分子基盤におけるAP13Bの役割を検討するため,μ3B遺伝子ノックアウトマウス(μ3BK
…
O)を用い,キンドリングによる行動学的,脳波学的解析を行った｡μ3BKOではキンドリング完成までの期間の著明な短縮,および後発射持続時間の延長が認められた｡キンドリングによって誘発された発作型は,無動状態と引き続く全般性強直間代発作であった｡また,後発射の相関次元およおよび高次スペクトル解析の結果から.きわめて複雑かつランダムな神経活動の発現と,神経回路網における相互作用の消失が引き蒔こされていることが予想された｡以上より,μ3BKOのけいれん準備性の著明な先進はキンドリングによって獲得されたものでなく,geneticな因子等によって内在的に惹起されている神経機能不全に帰因する可能性が推察された。
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 金井, 数明
概要:
熱性けいれん(FS),全般てんかん熱性けいれんプラス(GEFS+),乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)はそれぞれ発熱と関連して発症するけいれん性疾患であるが,臨床症状･重症度･予後･薬剤に対する反応性などが著しく異なる｡これらの疾患に
…
対する遺伝子診断法を確立するために,今回以下の研究を行った;A)熱性けいれんに対する5cM単位でのゲノムワイド連鎖解析,B)SMEI及び辺縁型SMEI(SMEB)にたいするナトリウムチャネル遺伝子変異解析,C)GEFS+/SMEI/SMEBにおけるSCNIAミスセンス変異に関する遺伝子型一表現型相関に関するメタ解析,D)上記疾患の候補遺伝子に対するゲノムワイド包括的変異解析｡結果として,SMEI/SMEB患者に高頻度(44.8%)にSCNIA変異を認め,その頻度はSMEB群(25.9%)よりもSMEI群(61.30/a)に多く,truncation変異はSMEI群にのみ認めた｡上記の結果はSMEBはSMEIと遺伝学的に同一の疾患である事を示唆した｡SCNIAのミスセンス変異はGEFS+/SMEI/SMEBのいずれの表現型も取りえたが,SMEI/SMEBを生じる変異は遺伝子中のポア形成領域に高頻度に認められ,またポア形成領域のミスセンス変異はより臨床症状が重篤である傾向を示した｡また研究Dでは上記疾患患者より新規遺伝子刃こおける病的意義の疑われる変異を認めた｡GEFS十やSMEIで原因となる遺伝子変異が不明であるものが末だ多数にのぼり,今後とも新規責任遺伝子の探求が必要と考えられる｡今後より多くの症例を集め,これまで既知の責任遺伝子の変異の種類や局在,それぞれ遺伝子変異の質的意義(機能解析など)などを解析して遺伝子型一表現型相関をより一層明らかにしていく一方で,新たな責任遺伝子とその機能を明らかにしていくことにより,FS/GEFS+/SMEIのより精度の高い遺伝子診断の設定が可能となると考えられる。<br />兼子直ほか8名による執筆
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廣瀬, 伸一 ; 岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 吉田, 淑子 ; 兼子, 直
概要:
常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)の日本人家系から同定されたニコチン性アセチルコリン食容体のa.4サブユニット遺伝子に異常を持つ遺伝子組換えモデル動物ラット(S284LTg)の作出に成功した｡S284LTgはヒトAl)NFLEと
…
同様に睡眠中に前頭葉を焦点とする自発けいれんを示し.その発作はヒトADNFLEに特徴的な発作に酷似していた｡神経伝達物質と陣眠覚醒リズムの相関他を解析した結果.覚醒から陣眼への移行により減少するグルタミン酸やアセチルコ.)ンの遊離変化はS284L-Tgで認められなかったが.GABA遊離は非組換え体との有意な差は認めなかったO前頭葉スライスパッチクランプ解析では.S284LTgはグルタミン酸系には形響せず.GABA系伝達機能への克進効果が欠如していた｡覚醒から睡眠への移行段階での相対的グルタミン酸伝達横能の尤進が.特徴的な睡眠F71発作の発現機序の一端をなすと考えられたo我々が作出したS284L-Tgは. ヒトADNFLEと相同する遺伝子変異を有し.酷似した表現型を示すことから.自発発作を有する世界初のヒトてんかんモデルラットと考えられた｡
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大谷, 浩一 ; 近藤, 毅 ; 兼子, 直 ; 平野, 敬之 ; 福島, 裕 ; 村中, 秀樹 ; 小出, 信雄 ; 横山, [マサル] ; 中田, 伸一
概要:
バルブロ酸(VPA)による肝障害の発現機序を解明するため,VPA服用中のてんかん患者106例について,危険因子とされる｢若年｣,｢多剤併用｣,｢高VPA血清濃度｣がVPAから2-en-VPA(2-en),3-en-VPA (3-en),4-
…
en一VPA(4-en)の三つの不飽和代謝産物-の代謝に与える影響を検討した｡また上記の3因子および不飽和代謝産物の血清濃度と血菜アンモニア濃度の関係も検討した｡単剤群で4-en/VPA比は年齢と有意な負の相関,VPA濃度と有意な正の相関を示した011歳以上で多剤併用群は単剤群に比較し,4-en/VPA比は有意に高値を,2-en/VPA比は有意に低値を示した｡血菜アンモニア膿度は多剤併用群で早剤群より有意に高値を示した｡上記の3因子はVPAから最も肝毒性の強い4-en-の代謝を促進することにより肝障害を惹起し,多剤併用はβ酸化を抑制することにより高アンモニア血症を惹起する可能性が考えられた。
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兼子, 直
概要:
てんかん治療の進歩により,多くのてんかん者が結婚し,挙児を望むようになった｡そこで,妊娠可能てんかん女性の治療基準設定のため,抗てんかん薬(AED)の催奇形性,服薬中に授乳可能か否か,妊娠中におけるてんかん発作頻度変化などの問題を中心に前方
…
視的に検討し,以下の結果を得た｡AEDの服薬が規則的であれば80%以上の症例で妊娠中にてんかん発作頻度は変化しない｡AEDは胎盤を通過し,母乳中にも排推される｡奇形はAED多剤併用投与により増加し,催奇形性の強いAED,あるいは危険なAED併用パターンの存在が明らかになった｡パルビツール剤,ベンゾジアゼピン服用中には出産後1週間は授乳を避けたほうがよいが,それ以外のAED服薬は授乳を妨げない｡AEDにより,胎児の発達は遅れるが,生後3年頃までに回復し,服薬てんかん妊婦の子供でも,育児に配慮することにより,身体精神の発達に大きな問題は残らないことが明らかとなった｡
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兼子, 直 ; 永山, 隆造
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兼子, 直 ; 板井, 貴宏
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天保, 英明 ; 兼子, 直
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兼子, 直 ; 藤岡, 邦子 ; 平野, 敬之 ; 島田, 杉作 ; 斎藤, 文男 ; 福島, 裕 ; 佐藤, 時治郎 ; 野村, 雪光
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平野, 敬之 ; 兼子, 直 ; 藤岡, 邦子 ; 大谷, 浩一 ; 斎藤, 文男 ; 福島, 裕 ; 佐藤, 時治郎 ; 野村, 雪光 ; 品川, 信良
概要:
てんかん婦人より出生した児,45例(E群)の精神運動発達遅滞の要因を遠城寺式・乳幼児分析的発達検査を用いて検討した.対照群として非てんかん婦人より出生した児,55例(C群)を選んだ.全発達領野で,E群はC群より発達指数(DQ値)が低値であっ
…
た.E群の年少群では,母親の服薬量と言語理解のDQ値との間に負の相関傾向が,生下時頭囲と発語のDQ値との間に正の相関が,それぞれに見られた.E群の年長郡では母親の学歴と児の発達に相関が見られた.15例の新生児脳波の検討結果では,抗てんかん薬による異常は認められなかった.てんかん男性を父親に持つ児のDQ値は,C群と比較して有意差はなかった.以上より,胎生期の抗てんかん薬曝露が児の精神身体発達に影響するのは,主に年少期(2才以下)と考えられた.
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兼子, 直 ; 近藤, 毅 ; 島田, 杉作 ; 大谷, 浩一 ; 平野, 敬之 ; 福島, 裕 ; 佐藤, 時治郎 ; 野村, 雪光 ; 品川, 信良 ; 寺西, 孝司 ; 後藤, 昌司
概要:
服薬てんかん婦人の児に高頻度に認められる奇形発現の機序を解明すべく,1975年から1983年までprospectiveに十分な観察が可能であった児117例を対象に,奇形発現に関連が推定される各種要因を2重指数判別分析,カテゴリカル主成分分析
…
などを用い解析した. 妊娠第1期に服薬していた群の15.7%に,非服薬群の13.3%に奇形が認められ,対象例全体としての奇形発現率は15.4%であった.いわゆる大奇形は服薬群にのみ認められ,服薬群中の単剤治療例には奇形児出産はなく,多剤治療例の奇形発現率は18.0%であった. 要因間における関連性の解釈および各種解析結果から,奇形発現に重要な関連が考えられた要因は多剤併用,特にcarbamazepineとvalproic acidの併用,妊娠第1期における発作発来であったが,その他,部分発作(単純,複雑),抗てんかん薬1日当りの投与の量の関連も推定された.
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兼子, 直 ; 大谷, 浩一 ; 平野, 敬之 ; 近藤, 毅 ; 福島, 裕 ; 野村, 雪光 ; 小川, 克弘
概要:
抗てんかん薬(抗て薬)の奇形発現の機序を解明する目的で，正常妊婦73例(C群),服薬てんかん妊婦48例(E群)を対象に血清中葉酸濃度を測定した.妊娠全期間を通してE群の葉酸濃度はC群より低値であった.E群を奇形児出産の有無により奇形群(n=
…
7)と正常群(n=41)に分け葉酸値を比較すると妊娠前期でのみ奇形群は正常群より有意に低い葉酸濃度を示したが，妊娠期間中は両群間に有意差はなかった.抗て薬総投与量(DS)は奇形群で正常群より高値であった.妊娠時期別に両群のDSを比較すると，妊娠一期では奇形群で高い傾向を有し，二期，三期では有意に奇形群で高値であった. DSは奇形群の妊娠一期および三期では葉酸濃度と負の相関を示した.これらの結果から，抗て薬により誘発された低葉酸濃度が抗て薬による奇形発現に何等かの関連を有することは否定出来ないものの，決定的要因ではないと考えられた.
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兼子, 直 ; 大谷, 浩一 ; 平野, 敬之 ; 近藤, 毅 ; 福島, 裕 ; 小川, 克弘 ; 中村, 幸夫 ; 齊藤, 良治 ; 管, るみ子 ; 熊代, 永 ; 武田, 明夫 ; 立木, 均 ; 鶴崎, 昌弘 ; 中根, 充文 ; 寺西, 孝司 ; 後藤, 昌司
概要:
抗てんかん薬(AED)による奇形発現防止のため,その発現に関連すると考えられる各種危険要因の相対的重要性およびAEDによる奇形防止の可能性を検討した.対象は従来からのAED療法を受けたてんかん妊婦とその児192例(A群)と妊娠前にAED投薬
…
量を少なくし,かつ可能な限り多剤併用から単剤投与へとdrug regimenを変更したてんかん妊婦とその児145例(B群)である.A,B両群の奇形発現率はそれぞれ13.5%,6.2%であり,両群間には有意差が認められた(p=0.031).妊婦の出産時年齢,てんかんの病因,てんかん発作型での頻度がA群,B群問で有意に異なっていた(p<0.05).またAED投与剤数がB群で有意に少なく(p=near O),1日当たりのAED総投与量(drug score)も有意に(p=0.042)少なかった.出産時年齢,てんかんの病因,てんかん発作型での各カテゴリーで奇形発現率を補正してもB群の奇形発現率は有意に低かったが,drug scoreまたはAED投与剤数で補正すると,A,B両群間の奇形発現率に有意差は認められなかった.以上の結果から,奇形発現が13.5%から6.2%へ減少した主な原因はAED関連要因に由来し,AED投与法の改善により奇形発現はかなり防止可能と考えられた.
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論文 |
論文
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 水野, 和久 ; 千葉, 丈司 ; 時永, 昇 ; 近藤, 毅 ; 大谷, 浩一 ; 福島, 裕
概要:
Carbamazepine(CBZ),zonisamide(ZNS),valproate(VPA)の情動安定化作用機序解明の目的で,急性投与時の3剤のmonoamine(MA)遊離に対する効果,急性および慢性投与によるMA,acetylch
…
oline(ACh)代謝に対する用量依存性効果をラット(N=329)を用いて検討した.治療用量のZNS,CBZは細胞外および脳内MA,前駆物質濃度を増加した.過利用量のZNS,CBZはMAおよび前駆物質濃度を低下した.VPAはdopamine(DA)に対してはZNS,CBZと同様の効果を示したが,用量依存性にserotonin(5-HT),前駆物質濃度を増加した. 3剤のAChに対する効果は,治療用量の慢性投与では脳内ACh濃度を増加したが,投与量増加に伴いACh濃度増加作用は減弱し,過剰用量ではACh濃度を低下した.これらの成績から,これらMA(DA,5-HT),ACh濃度増加作用が3剤の情動安定化作用の発現機序の一部を説明しうるものと考えられる.
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 水野, 和久 ; 扇谷, 一郎 ; 千葉, 丈司 ; 時永, 昇
概要:
Adenosine(AD)受容体(R)非特異的阻害薬(ant)caffeine(CF)の恐怖発作(PA)誘発作用,及びcarbamazepine(CBZ)のPA抑制効果機序解明のためmicrodialysisを用い,線条体dopamine(
…
DA)遊離に対するA1-R,A2-Rの効果を検討し,続いてCF,CBZ両剤のAD-Rに対する効果を詳細に検討した.非特異的AD-R作動薬(ago) AD(50μM),選択的A1-R-ago CCPA(1μM)はDA遊離を抑制し,非特異的AD-R-antCF(100μM),選択的A1-R-antCPT(50μM)はDA遊離を増加した.しかし,A2-R-agoDPMA(5μM),A2a-R-agoCGS21680(10μM),A2-R-antDMPX (10μM)はDA遊離に効果を示さなかった.一方,CPT pretreatment群では,AD,DPMAはDA遊離を増加,CF,DMPXは減少,CGS21680は効果を示さなかった.CBZ(100μM)はDA遊離を単独,CPTpretreatmentの両群で増加した.A1-R機能亢進はDA遊離を抑制し,逆にA1-R機能抑制の環境下でA2-R機能亢進はDA遊離を増加した.A2a-R-agoのCGS21680は遊離を変化しなかったことから,A2b-R機能亢進,あるいはA2a-RとA2b-R両受容体機能亢進がDA遊離を増加するものと考えられる.以上よりCFはAl/A2(A2b)-R-ant,CBZはA1-R-ant,A2(A2b)-R-agoである可能性が示唆された.CFはPAを誘発,CBZはPAを抑制することから,A2-R(A2b-R)機能抑制がPA誘発,A2-R(A2b-R)機能亢進がPA抑制に関与する可能性が示唆された.
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論文
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 河田, 祐子 ; 千葉, 丈司 ; 扇谷, 一郎 ; 水野, 和久 ; 和田, 一丸 ; 桐生, 一宏 ; 田崎, 博一
概要:
線条体dopamine，3，4-dihydroxyphenylalanine(DOPA)遊離に対する電位依存性Ca²⁺channel subtypeの機能を検討する目的で，線条体dopamine，DOPAの基礎遊離，Ca²⁺及びK⁺依存性遊
…
離に対する，N- ，P-， Q-type Ca²⁺channel antagonist，ω-conotoxin GVIA(GVIA)，ω-agatoxin IVA(IVA)，ω-conotoxin MVIIC(MVIIC)の効果をin vivo microdialysisを用いて検討した.線条体dopamine，DOPAの基礎遊離， Ca²⁺依存性遊離はN-type Ca²⁺channelにより規定されており，K⁺依存性dopamine，DOPA遊離はP/Q-typeCa²⁺channelにより規定されていた.しかし，DOPAの基礎遊離，Ca²⁺依存性遊離のN-type Ca²⁺channelの感受性はdopamineよりも低く，逆にK⁺依存性DOPA遊離のP/Q-type Ca²⁺channelに対する感受性はdopamineよりも高かった.以上の結果から線条体DOPA遊離は神経伝達物質様であり，しかもdopamineとは異なる遊離機序を有している可能性が示唆された.
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 村上, 拓也 ; 河田, 祐子 ; 水野, 和久 ; 和田, 一丸
概要:
ラット海馬におけるdopamine,serotonin,glutamate,adenosine遊離に対する電位依存性Ca²⁺チャネル(VSCC)の効果をin vivo microdialysis及びin vivo microdialysis
…
glutamate biosensorを用いて検討した.Dopamine,serotoninの基礎遊離,Ca²⁺依存性遊離はN-typeVSCCに規定され,K⁺依存性遊離はP/Q-typeVSCCに規定されていた.AdenosineのCa²⁺依存性遊離はN-typeVSCCに規定され,K⁺依存性遊離はP/Q-typeVSCCに規定されていたが,基礎遊離はVSCC非感受性であった.Glutamate遊離は基礎遊離及びCa²⁺依存性遊離はVSCC非感受性であったが,K⁺依存性遊離は一過性初期増加相,後期緩徐増加相,後期多相性増加相群の3相により構成されていた.一過性初期増加相,緩徐増加相はP/Q-typeVSCCに規定されていた.spreading depressionにより生じる後期多相性増加相群はVSCC非感受性であった.これらの結果から,神経伝達物質遊離には個々の伝達物質に特異的な遊離機構が存在し,その遊離も複数の過程から構成されていることが示唆される.
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岡田, 元宏 ; 村上, 拓也 ; 朱, 剛 ; 鎌田, 晃寿 ; 河田, 祐子 ; 近藤, 毅 ; 兼子, 直
概要:
Dopamine(DA)の前駆物質L-3,4-dihydroxyphenylalanine(L-DOPA)の神経伝達物質遊離機構に対する機能解明を目的に,in vivo microdialysisを用いてDA,serotonin (5-HT
…
),acetylcholine(ACh)遊離に対する,細胞外DOPA濃度依存性効果を検討した.同時にmaximal electroshock seizure(MES)を用いたけいれん閾値に対するL-DOPAの効果も検討した.細胞外DOPA濃度が100nM以下では濃度依存性にDA,5-HT,ACh遊離を亢進したが,100nM以上では逆にDA,5-HT,ACh遊離を抑制した.同様にDA,5-HT,ACh遊離亢進作用を有する100nM以下の細胞外DOPA濃度ではMESを軽度抑制し,100nM以上ではMESを亢進した.以上の結果は,L-DOPAの神経伝達物質あるいは神経修飾物質様作用の存在を示唆するものである.
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岡田, 元宏 ; 兼子, 直 ; 村上, 拓也 ; 朱, 剛 ; 鎌田, 晃寿 ; 河田, 祐子
概要:
神経伝達物質の開口分泌機構解明を目的に,ラット海馬セロトニン(5-HT)遊離に対する電位依存性カルシウムチャネル(VSCC),蛋白リン酸化酵素(PK),シナップス蛋白(SNARE)の相互作用をmicrodialysisを用いて検討した.5-
…
HT基礎遊離はN型VSCC･PKC･syntaxin,P型VSCC･PKA･synaptobrevin各阻害薬により濃度依存性に抑制された.Ca²⁺刺激性遊離はN型VSCC･PKC･syntaxin阻害薬により濃度依存性に抑制されたが,P型VSCC･PKA･synaptobrevin阻害薬は効果がなかった.K⁺刺激性遊離はN型VSCC･PKC･syntaxin及びP型VSCC･PKA･synaptobrevin阻害薬により抑制された.相互作用を検討した結果,基礎遊離はN型VSCC/PKC/syntaxinとP型VSCC/PKA/synaptobrevinの機能的複合体により規定されていたが,N型VSCC/PKC/syntaxinが優位であった.Ca²⁺刺激性遊離はN型VSCC/PKC/syntaxinにより規定されP型VSCC/PKA/synaptobrevin非感受性であった.K⁺刺激性遊離はN型VSCC/PKC/syntaxinとP型VSCC/PKA/synaptobrevinの機能的複合体により規定されていたが,その感受性はP型VSCC/PKA/synaptobrevinが有意に高かった.以上の結果は,PKC活性亢進を介したN型VSCCとsyntaxinの相互作用と,PKAを介したP型VSCCとsynaptobrevinの相互作用により5HT遊離が規定されていることを示している.
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論文
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岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 村上, 拓也 ; 鎌田, 晃寿 ; 河田, 祐子 ; 兼子, 直
概要:
神経伝達物質開口分泌機構解明を目的に,ラット前頭葉におけるglutamate(GLU),dopamine(DA),serotonin (5-HT)の基礎･Ca²⁺刺激性･K⁺刺激性遊離に対する電位依存性Ca²⁺チャネル(VSCCs),蛋白リ
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ン酸化酵素(PKs)･シナップス蛋白(SNAREs)の効果をin vivo microdialysisを用いて検討した.基礎monoamine(MA)遊離は,N型VSCC(N-VSCC)/PKC/syntaxin複合体とP型VSCC (P-VSCC)/PKA/synaptobrevin複合体によって規定されていたがN-VSCC/PKC/syntaxinが主要機構であった.Ca²⁺刺激性遊離はN-VSCC/PKC/syntaxin複合体によって規定されていたが,P-VSCC/PKA/synaptobrevinの影響を受けていなかった.K⁺刺激性遊離も基礎遊離同様に,P-VSCC/PKA/synaptobrevinとN-VSCC/PKC/syntaxinによって規定され,P-VSCC/PKA/synaptobrevin複合体が主要機構であった.一方GLUの基礎･Ca²⁺刺激性遊離はMAとは異なり,VSCC･PKA･SNARE阻害薬の影響を受けなかったが,K⁺刺激性遊離は,MA同様にP-VSCC/PKA/synaptobrevinとN-VSCC/PKC/syntaxinによって規定されていたが,P-VSCC/PKA/synaptobrevin複合体が主要機構であった.本研究結果は,ラット前頭葉の神経伝達物質遊離は,少なくともP-VSCC/PKA/synaptobrevinとN-VSCC/PKC/syntaxinの2系統のsynprint蛋白機能的複合体によって規定されている可能性を示唆した.
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岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 吉田, 淑子 ; 金井, 数明 ; 兼子, 直
概要:
Entorhinal-cortex(EC)から海馬への神経伝達機構(ECH)を高速蛍光CCDカメラを用いた興奮伝播二次元解析法とグルタミン酸･GABAの開口分泌機構をマルチプローブダイアリーシスを用いて検討した.腹側海馬CA1領域の錐体細胞
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層は,EC第Ⅱ･Ⅲ･Ⅳ層からのグルタミン酸性興奮性入力を受けていたが,EC第Ⅱ･Ⅲ層からの入力が主要入力であり,EC第Ⅳ層からの入力はEC第Ⅱ+Ⅲ層からの興奮性入力を補助的に増強した.このECから海馬への入力は,一部GABAによる抑制性制御を受け,EC第Ⅱ･Ⅲ層よりもEC第Ⅳ層からの入力がより強力な抑制性制御を受けていた.ECH各領域のグルタミン酸遊離はPKAによる制御を受け,逆にGABA遊離はPKC優位の自発性遊離機構とPKA優位の脱分極性遊離機構による二系統の制御機構を有していた.以上よりECから腹側海馬CA1領域への投射経路は,グルタミン酸作動性伝達が主要機構であったが,これは直接,錐体細胞へ投射する経路と,GABA性介在神経へ投射し間接的に抑制性制御を発動する経路が存在することが示唆された.
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岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 吉田, 淑子 ; 金井, 数明 ; 岩佐, 博人 ; 兼子, 直
概要:
代表的抗てんかん薬(AED)である，carbamazepine (CBZ)，valproate(VPA)，zonisamide(ZNS)の神経伝達物質開口分泌機構に対する効果を明らかにするため， SNARE阻害薬botulinum toxi
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n(BoNT)とAEDの海馬ドパミン・セロトニンの基礎・カルシウム刺激性・カリウム刺激性遊離に対する相互作用を検討した。海馬モノアミン基礎・カルシウム刺激性遊離はsyntaxin阻害薬BoNT/Cによって抑制されたが，カリウム刺激性遊離はsynaptobrevin阻害薬BoNT/Bによって抑制された。有効濃度のAEDは基礎・カルシウム刺激性モノアミン遊離を亢進したが，この増強作用はBoNT/Cによって抑制された。カリウム刺激性モノアミン遊離は濃度依存性にAEDによって抑制されたが，この抑制効果は， BoNT/Bにより抑制された。これらの結果はCBZ，VPA及びZNSは神経伝達物質開口分泌を構成する蛋白群に対して特異的標的蛋白を有する可能性を示唆する。また，開口分泌機構に対し標的蛋白を有し，興奮性神経伝達物質遊離を抑制し，同時に抑制性神経伝達物質遊離を亢進する新たな抗てんかん薬開発の可能性をも示唆する。
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兼子, 直
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兼子, 直
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兼子, 直
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兼子, 直
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兼子, 直
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鈴木, 喜八郎 ; 兼子, 直 ; 高松, 幸之進
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鈴木, 喜八郎 ; 大沼, 悌一 ; 兼子, 直 ; 斎藤, 文男
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兼子, 直 ; 本間, 博明 ; 小林, 弘明 ; 佐藤, 時治郎 ; 小出, 信雄 ; 羽根田, 敏 ; 渡辺, 準 ; 武部, 幸侃
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