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朱, 剛 ; 岡田, 元宏 ; 吉田, 淑子 ; 若林, 孝一 ; 兼子, 直
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岡田, 元宏 ; 吉田, 淑子 ; 朱, 剛 ; 上野, 伸哉 ; 兼子, 直
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 金井, 数明
概要:
熱性けいれん(FS),全般てんかん熱性けいれんプラス(GEFS+),乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)はそれぞれ発熱と関連して発症するけいれん性疾患であるが,臨床症状･重症度･予後･薬剤に対する反応性などが著しく異なる｡これらの疾患に
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対する遺伝子診断法を確立するために,今回以下の研究を行った;A)熱性けいれんに対する5cM単位でのゲノムワイド連鎖解析,B)SMEI及び辺縁型SMEI(SMEB)にたいするナトリウムチャネル遺伝子変異解析,C)GEFS+/SMEI/SMEBにおけるSCNIAミスセンス変異に関する遺伝子型一表現型相関に関するメタ解析,D)上記疾患の候補遺伝子に対するゲノムワイド包括的変異解析｡結果として,SMEI/SMEB患者に高頻度(44.8%)にSCNIA変異を認め,その頻度はSMEB群(25.9%)よりもSMEI群(61.30/a)に多く,truncation変異はSMEI群にのみ認めた｡上記の結果はSMEBはSMEIと遺伝学的に同一の疾患である事を示唆した｡SCNIAのミスセンス変異はGEFS+/SMEI/SMEBのいずれの表現型も取りえたが,SMEI/SMEBを生じる変異は遺伝子中のポア形成領域に高頻度に認められ,またポア形成領域のミスセンス変異はより臨床症状が重篤である傾向を示した｡また研究Dでは上記疾患患者より新規遺伝子刃こおける病的意義の疑われる変異を認めた｡GEFS十やSMEIで原因となる遺伝子変異が不明であるものが末だ多数にのぼり,今後とも新規責任遺伝子の探求が必要と考えられる｡今後より多くの症例を集め,これまで既知の責任遺伝子の変異の種類や局在,それぞれ遺伝子変異の質的意義(機能解析など)などを解析して遺伝子型一表現型相関をより一層明らかにしていく一方で,新たな責任遺伝子とその機能を明らかにしていくことにより,FS/GEFS+/SMEIのより精度の高い遺伝子診断の設定が可能となると考えられる。<br />兼子直ほか8名による執筆
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廣瀬, 伸一 ; 岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 吉田, 淑子 ; 兼子, 直
概要:
常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)の日本人家系から同定されたニコチン性アセチルコリン食容体のa.4サブユニット遺伝子に異常を持つ遺伝子組換えモデル動物ラット(S284LTg)の作出に成功した｡S284LTgはヒトAl)NFLEと
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同様に睡眠中に前頭葉を焦点とする自発けいれんを示し.その発作はヒトADNFLEに特徴的な発作に酷似していた｡神経伝達物質と陣眠覚醒リズムの相関他を解析した結果.覚醒から陣眼への移行により減少するグルタミン酸やアセチルコ.)ンの遊離変化はS284L-Tgで認められなかったが.GABA遊離は非組換え体との有意な差は認めなかったO前頭葉スライスパッチクランプ解析では.S284LTgはグルタミン酸系には形響せず.GABA系伝達機能への克進効果が欠如していた｡覚醒から睡眠への移行段階での相対的グルタミン酸伝達横能の尤進が.特徴的な睡眠F71発作の発現機序の一端をなすと考えられたo我々が作出したS284L-Tgは. ヒトADNFLEと相同する遺伝子変異を有し.酷似した表現型を示すことから.自発発作を有する世界初のヒトてんかんモデルラットと考えられた｡
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岡田, 元宏 ; 村上, 拓也 ; 朱, 剛 ; 鎌田, 晃寿 ; 河田, 祐子 ; 近藤, 毅 ; 兼子, 直
概要:
Dopamine(DA)の前駆物質L-3,4-dihydroxyphenylalanine(L-DOPA)の神経伝達物質遊離機構に対する機能解明を目的に,in vivo microdialysisを用いてDA,serotonin (5-HT
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),acetylcholine(ACh)遊離に対する,細胞外DOPA濃度依存性効果を検討した.同時にmaximal electroshock seizure(MES)を用いたけいれん閾値に対するL-DOPAの効果も検討した.細胞外DOPA濃度が100nM以下では濃度依存性にDA,5-HT,ACh遊離を亢進したが,100nM以上では逆にDA,5-HT,ACh遊離を抑制した.同様にDA,5-HT,ACh遊離亢進作用を有する100nM以下の細胞外DOPA濃度ではMESを軽度抑制し,100nM以上ではMESを亢進した.以上の結果は,L-DOPAの神経伝達物質あるいは神経修飾物質様作用の存在を示唆するものである.
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岡田, 元宏 ; 兼子, 直 ; 村上, 拓也 ; 朱, 剛 ; 鎌田, 晃寿 ; 河田, 祐子
概要:
神経伝達物質の開口分泌機構解明を目的に,ラット海馬セロトニン(5-HT)遊離に対する電位依存性カルシウムチャネル(VSCC),蛋白リン酸化酵素(PK),シナップス蛋白(SNARE)の相互作用をmicrodialysisを用いて検討した.5-
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HT基礎遊離はN型VSCC･PKC･syntaxin,P型VSCC･PKA･synaptobrevin各阻害薬により濃度依存性に抑制された.Ca²⁺刺激性遊離はN型VSCC･PKC･syntaxin阻害薬により濃度依存性に抑制されたが,P型VSCC･PKA･synaptobrevin阻害薬は効果がなかった.K⁺刺激性遊離はN型VSCC･PKC･syntaxin及びP型VSCC･PKA･synaptobrevin阻害薬により抑制された.相互作用を検討した結果,基礎遊離はN型VSCC/PKC/syntaxinとP型VSCC/PKA/synaptobrevinの機能的複合体により規定されていたが,N型VSCC/PKC/syntaxinが優位であった.Ca²⁺刺激性遊離はN型VSCC/PKC/syntaxinにより規定されP型VSCC/PKA/synaptobrevin非感受性であった.K⁺刺激性遊離はN型VSCC/PKC/syntaxinとP型VSCC/PKA/synaptobrevinの機能的複合体により規定されていたが,その感受性はP型VSCC/PKA/synaptobrevinが有意に高かった.以上の結果は,PKC活性亢進を介したN型VSCCとsyntaxinの相互作用と,PKAを介したP型VSCCとsynaptobrevinの相互作用により5HT遊離が規定されていることを示している.
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岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 村上, 拓也 ; 鎌田, 晃寿 ; 河田, 祐子 ; 兼子, 直
概要:
神経伝達物質開口分泌機構解明を目的に,ラット前頭葉におけるglutamate(GLU),dopamine(DA),serotonin (5-HT)の基礎･Ca²⁺刺激性･K⁺刺激性遊離に対する電位依存性Ca²⁺チャネル(VSCCs),蛋白リ
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ン酸化酵素(PKs)･シナップス蛋白(SNAREs)の効果をin vivo microdialysisを用いて検討した.基礎monoamine(MA)遊離は,N型VSCC(N-VSCC)/PKC/syntaxin複合体とP型VSCC (P-VSCC)/PKA/synaptobrevin複合体によって規定されていたがN-VSCC/PKC/syntaxinが主要機構であった.Ca²⁺刺激性遊離はN-VSCC/PKC/syntaxin複合体によって規定されていたが,P-VSCC/PKA/synaptobrevinの影響を受けていなかった.K⁺刺激性遊離も基礎遊離同様に,P-VSCC/PKA/synaptobrevinとN-VSCC/PKC/syntaxinによって規定され,P-VSCC/PKA/synaptobrevin複合体が主要機構であった.一方GLUの基礎･Ca²⁺刺激性遊離はMAとは異なり,VSCC･PKA･SNARE阻害薬の影響を受けなかったが,K⁺刺激性遊離は,MA同様にP-VSCC/PKA/synaptobrevinとN-VSCC/PKC/syntaxinによって規定されていたが,P-VSCC/PKA/synaptobrevin複合体が主要機構であった.本研究結果は,ラット前頭葉の神経伝達物質遊離は,少なくともP-VSCC/PKA/synaptobrevinとN-VSCC/PKC/syntaxinの2系統のsynprint蛋白機能的複合体によって規定されている可能性を示唆した.
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岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 吉田, 淑子 ; 金井, 数明 ; 兼子, 直
概要:
Entorhinal-cortex(EC)から海馬への神経伝達機構(ECH)を高速蛍光CCDカメラを用いた興奮伝播二次元解析法とグルタミン酸･GABAの開口分泌機構をマルチプローブダイアリーシスを用いて検討した.腹側海馬CA1領域の錐体細胞
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層は,EC第Ⅱ･Ⅲ･Ⅳ層からのグルタミン酸性興奮性入力を受けていたが,EC第Ⅱ･Ⅲ層からの入力が主要入力であり,EC第Ⅳ層からの入力はEC第Ⅱ+Ⅲ層からの興奮性入力を補助的に増強した.このECから海馬への入力は,一部GABAによる抑制性制御を受け,EC第Ⅱ･Ⅲ層よりもEC第Ⅳ層からの入力がより強力な抑制性制御を受けていた.ECH各領域のグルタミン酸遊離はPKAによる制御を受け,逆にGABA遊離はPKC優位の自発性遊離機構とPKA優位の脱分極性遊離機構による二系統の制御機構を有していた.以上よりECから腹側海馬CA1領域への投射経路は,グルタミン酸作動性伝達が主要機構であったが,これは直接,錐体細胞へ投射する経路と,GABA性介在神経へ投射し間接的に抑制性制御を発動する経路が存在することが示唆された.
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| 9.
論文 |
論文
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岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 吉田, 淑子 ; 金井, 数明 ; 岩佐, 博人 ; 兼子, 直
概要:
代表的抗てんかん薬(AED)である，carbamazepine (CBZ)，valproate(VPA)，zonisamide(ZNS)の神経伝達物質開口分泌機構に対する効果を明らかにするため， SNARE阻害薬botulinum toxi
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n(BoNT)とAEDの海馬ドパミン・セロトニンの基礎・カルシウム刺激性・カリウム刺激性遊離に対する相互作用を検討した。海馬モノアミン基礎・カルシウム刺激性遊離はsyntaxin阻害薬BoNT/Cによって抑制されたが，カリウム刺激性遊離はsynaptobrevin阻害薬BoNT/Bによって抑制された。有効濃度のAEDは基礎・カルシウム刺激性モノアミン遊離を亢進したが，この増強作用はBoNT/Cによって抑制された。カリウム刺激性モノアミン遊離は濃度依存性にAEDによって抑制されたが，この抑制効果は， BoNT/Bにより抑制された。これらの結果はCBZ，VPA及びZNSは神経伝達物質開口分泌を構成する蛋白群に対して特異的標的蛋白を有する可能性を示唆する。また，開口分泌機構に対し標的蛋白を有し，興奮性神経伝達物質遊離を抑制し，同時に抑制性神経伝達物質遊離を亢進する新たな抗てんかん薬開発の可能性をも示唆する。
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