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朱, 剛 ; 岡田, 元宏 ; 吉田, 淑子 ; 若林, 孝一 ; 兼子, 直
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岡田, 元宏 ; 吉田, 淑子 ; 朱, 剛 ; 上野, 伸哉 ; 兼子, 直
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岡田, 元宏 ; 河田, 祐子 ; 桐生, 一宏 ; 和田, 一丸 ; 水野, 和久 ; 田崎, 博一 ; 兼子, 直
概要:
抗てんかん薬carbamazepine(CBZ),zonisamide(ZNS)の抗てんかん作用発現機序解明を目的に,In vivo microdialysis electrode biosensorを用いた細胞外glutamate(GLU
…
)濃度のreal time monitoringによる,Ca²⁺およびK⁺依存性GLU遊離に対するCBZ,ZNS両剤の効果を比較検討した｡細胞外GLU濃度は細胞外Ca²⁺濃度の変化(0～3.4mM)に影響されなかったが,細胞外K⁺濃度の増加(100mM)により,一過性初期増加,ついで多相性間歇的増加相が生じた｡CBZ(100/`M)そしてZNS(1mM)潅流投与は,この一過性初期増加,多相性間歇的増加相を抑制した｡特にCBZは多相性間歇的増加相の抑制効果がZNSよりも強く,逆にZNSは一過性初期増加抑制効果がCBZよりも強力であった｡このK⁺依存性GLU遊離に対する,CBZ,ZNSの抑制効果がCBZ,ZNS両剤の抗てんかん作用発現機序に関与する可能性が示唆される。
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若林, 孝一 ; 森, 文秋 ; 岡田, 元宏 ; 兼子, 直
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岩佐, 博人 ; 中津, 史 ; 笠置, 泰史 ; 岡田, 元宏 ; 峯, 清一郎 ; 金井, 数明 ; 大野, 博司 ; 兼子, 直
概要:
:アダプター複合体(AP)はシナプス小胞の生合成を担う機能蚤白質であるが,そのサブタイプのひとつであるAP･3Bは神経系に特異的な分布を示す｡てんかんの分子基盤におけるAP13Bの役割を検討するため,μ3B遺伝子ノックアウトマウス(μ3BK
…
O)を用い,キンドリングによる行動学的,脳波学的解析を行った｡μ3BKOではキンドリング完成までの期間の著明な短縮,および後発射持続時間の延長が認められた｡キンドリングによって誘発された発作型は,無動状態と引き続く全般性強直間代発作であった｡また,後発射の相関次元およおよび高次スペクトル解析の結果から.きわめて複雑かつランダムな神経活動の発現と,神経回路網における相互作用の消失が引き蒔こされていることが予想された｡以上より,μ3BKOのけいれん準備性の著明な先進はキンドリングによって獲得されたものでなく,geneticな因子等によって内在的に惹起されている神経機能不全に帰因する可能性が推察された。
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 金井, 数明
概要:
熱性けいれん(FS),全般てんかん熱性けいれんプラス(GEFS+),乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)はそれぞれ発熱と関連して発症するけいれん性疾患であるが,臨床症状･重症度･予後･薬剤に対する反応性などが著しく異なる｡これらの疾患に
…
対する遺伝子診断法を確立するために,今回以下の研究を行った;A)熱性けいれんに対する5cM単位でのゲノムワイド連鎖解析,B)SMEI及び辺縁型SMEI(SMEB)にたいするナトリウムチャネル遺伝子変異解析,C)GEFS+/SMEI/SMEBにおけるSCNIAミスセンス変異に関する遺伝子型一表現型相関に関するメタ解析,D)上記疾患の候補遺伝子に対するゲノムワイド包括的変異解析｡結果として,SMEI/SMEB患者に高頻度(44.8%)にSCNIA変異を認め,その頻度はSMEB群(25.9%)よりもSMEI群(61.30/a)に多く,truncation変異はSMEI群にのみ認めた｡上記の結果はSMEBはSMEIと遺伝学的に同一の疾患である事を示唆した｡SCNIAのミスセンス変異はGEFS+/SMEI/SMEBのいずれの表現型も取りえたが,SMEI/SMEBを生じる変異は遺伝子中のポア形成領域に高頻度に認められ,またポア形成領域のミスセンス変異はより臨床症状が重篤である傾向を示した｡また研究Dでは上記疾患患者より新規遺伝子刃こおける病的意義の疑われる変異を認めた｡GEFS十やSMEIで原因となる遺伝子変異が不明であるものが末だ多数にのぼり,今後とも新規責任遺伝子の探求が必要と考えられる｡今後より多くの症例を集め,これまで既知の責任遺伝子の変異の種類や局在,それぞれ遺伝子変異の質的意義(機能解析など)などを解析して遺伝子型一表現型相関をより一層明らかにしていく一方で,新たな責任遺伝子とその機能を明らかにしていくことにより,FS/GEFS+/SMEIのより精度の高い遺伝子診断の設定が可能となると考えられる。<br />兼子直ほか8名による執筆
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廣瀬, 伸一 ; 岡田, 元宏 ; 朱, 剛 ; 吉田, 淑子 ; 兼子, 直
概要:
常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)の日本人家系から同定されたニコチン性アセチルコリン食容体のa.4サブユニット遺伝子に異常を持つ遺伝子組換えモデル動物ラット(S284LTg)の作出に成功した｡S284LTgはヒトAl)NFLEと
…
同様に睡眠中に前頭葉を焦点とする自発けいれんを示し.その発作はヒトADNFLEに特徴的な発作に酷似していた｡神経伝達物質と陣眠覚醒リズムの相関他を解析した結果.覚醒から陣眼への移行により減少するグルタミン酸やアセチルコ.)ンの遊離変化はS284L-Tgで認められなかったが.GABA遊離は非組換え体との有意な差は認めなかったO前頭葉スライスパッチクランプ解析では.S284LTgはグルタミン酸系には形響せず.GABA系伝達機能への克進効果が欠如していた｡覚醒から睡眠への移行段階での相対的グルタミン酸伝達横能の尤進が.特徴的な睡眠F71発作の発現機序の一端をなすと考えられたo我々が作出したS284L-Tgは. ヒトADNFLEと相同する遺伝子変異を有し.酷似した表現型を示すことから.自発発作を有する世界初のヒトてんかんモデルラットと考えられた｡
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 水野, 和久 ; 千葉, 丈司 ; 時永, 昇 ; 近藤, 毅 ; 大谷, 浩一 ; 福島, 裕
概要:
Carbamazepine(CBZ),zonisamide(ZNS),valproate(VPA)の情動安定化作用機序解明の目的で,急性投与時の3剤のmonoamine(MA)遊離に対する効果,急性および慢性投与によるMA,acetylch
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oline(ACh)代謝に対する用量依存性効果をラット(N=329)を用いて検討した.治療用量のZNS,CBZは細胞外および脳内MA,前駆物質濃度を増加した.過利用量のZNS,CBZはMAおよび前駆物質濃度を低下した.VPAはdopamine(DA)に対してはZNS,CBZと同様の効果を示したが,用量依存性にserotonin(5-HT),前駆物質濃度を増加した. 3剤のAChに対する効果は,治療用量の慢性投与では脳内ACh濃度を増加したが,投与量増加に伴いACh濃度増加作用は減弱し,過剰用量ではACh濃度を低下した.これらの成績から,これらMA(DA,5-HT),ACh濃度増加作用が3剤の情動安定化作用の発現機序の一部を説明しうるものと考えられる.
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 水野, 和久 ; 扇谷, 一郎 ; 千葉, 丈司 ; 時永, 昇
概要:
Adenosine(AD)受容体(R)非特異的阻害薬(ant)caffeine(CF)の恐怖発作(PA)誘発作用,及びcarbamazepine(CBZ)のPA抑制効果機序解明のためmicrodialysisを用い,線条体dopamine(
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DA)遊離に対するA1-R,A2-Rの効果を検討し,続いてCF,CBZ両剤のAD-Rに対する効果を詳細に検討した.非特異的AD-R作動薬(ago) AD(50μM),選択的A1-R-ago CCPA(1μM)はDA遊離を抑制し,非特異的AD-R-antCF(100μM),選択的A1-R-antCPT(50μM)はDA遊離を増加した.しかし,A2-R-agoDPMA(5μM),A2a-R-agoCGS21680(10μM),A2-R-antDMPX (10μM)はDA遊離に効果を示さなかった.一方,CPT pretreatment群では,AD,DPMAはDA遊離を増加,CF,DMPXは減少,CGS21680は効果を示さなかった.CBZ(100μM)はDA遊離を単独,CPTpretreatmentの両群で増加した.A1-R機能亢進はDA遊離を抑制し,逆にA1-R機能抑制の環境下でA2-R機能亢進はDA遊離を増加した.A2a-R-agoのCGS21680は遊離を変化しなかったことから,A2b-R機能亢進,あるいはA2a-RとA2b-R両受容体機能亢進がDA遊離を増加するものと考えられる.以上よりCFはAl/A2(A2b)-R-ant,CBZはA1-R-ant,A2(A2b)-R-agoである可能性が示唆された.CFはPAを誘発,CBZはPAを抑制することから,A2-R(A2b-R)機能抑制がPA誘発,A2-R(A2b-R)機能亢進がPA抑制に関与する可能性が示唆された.
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兼子, 直 ; 岡田, 元宏 ; 河田, 祐子 ; 千葉, 丈司 ; 扇谷, 一郎 ; 水野, 和久 ; 和田, 一丸 ; 桐生, 一宏 ; 田崎, 博一
概要:
線条体dopamine，3，4-dihydroxyphenylalanine(DOPA)遊離に対する電位依存性Ca²⁺channel subtypeの機能を検討する目的で，線条体dopamine，DOPAの基礎遊離，Ca²⁺及びK⁺依存性遊
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離に対する，N- ，P-， Q-type Ca²⁺channel antagonist，ω-conotoxin GVIA(GVIA)，ω-agatoxin IVA(IVA)，ω-conotoxin MVIIC(MVIIC)の効果をin vivo microdialysisを用いて検討した.線条体dopamine，DOPAの基礎遊離， Ca²⁺依存性遊離はN-type Ca²⁺channelにより規定されており，K⁺依存性dopamine，DOPA遊離はP/Q-typeCa²⁺channelにより規定されていた.しかし，DOPAの基礎遊離，Ca²⁺依存性遊離のN-type Ca²⁺channelの感受性はdopamineよりも低く，逆にK⁺依存性DOPA遊離のP/Q-type Ca²⁺channelに対する感受性はdopamineよりも高かった.以上の結果から線条体DOPA遊離は神経伝達物質様であり，しかもdopamineとは異なる遊離機序を有している可能性が示唆された.
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